QM魔法小课堂14—扭转扫描在药物化学中的应用

我们在QM魔法小课堂的第十三章，学习了二面角与扭转张力（torsional strain）的相关知识，本章节我们将继续给大家分享“扭转家族”里的另一个知识点——扭转扫描（torsional scan）。扭转扫描计算对于药物化学家来说是一个很有意义的工具，既能帮助分子设计、理解构象与药效的关系，也能评估目标分子合成过程中可能存在的问题。

单纯从药物分子的平面结构上看，两者的化学结构非常相似，仅仅是萘啶环上6位的N原子变成C原子后，对酶的生物活性就有天壤之别，我们不禁会问，这是为什么呢？

想要了解这其中的奥秘，就需要我们本章的主角上场了。

图3：萘啶酰胺1的扭转扫描能量图

结合萘啶酰胺1生物活性更好的事实，我们可以推测，其共平面结构很可能就是与靶点结合的优势构象，且酰胺基团中羰基与氨基的方向也可能有特定的偏好。这就为我们下一步药物分子的设计提供了很重要的信息指导。

图6：吡唑基三氮唑衍生物3的扭转扫描能量图

从图中能很直观地观察到两种低能构象，3A和3B，两者之间能量差约1.14 kcal/mol。根据吉布斯自由能变与反应平衡常数的关系∆G=-RTlnK_eq（其中K_eq=([3B]/[3A]），在室温25°C，两种低能构象之间的互变反应达到平衡时，它们的比例为3A:3B≈1:7。

图8中的吡唑基咪唑衍生物4也具有类似的旋转异构现象。我们在这里提供了该分子低能构象之间的互变能垒图，大家可以尝试计算一下两种低能构象（4A和4B）在平衡状态下的比例，以及通过它们的互变能垒来进一步判断，两种低能构象能否在室温下进行有效的分离？

图8：吡唑基咪唑衍生物4两种低能构象之间的互变能垒

温馨小提示

接下来的章节，我们将分享更多用量子力学计算分析解决问题的案例。相信能给您带来更多的收获！敬请期待！

参考文献：

[1] a) Anatoly. M. Belostotskii. Conformational Concept for Synthetic Chemist's Use: Principles and in Lab Exploitation. Hackensack, NJ, USA: World Scientific Publishing, 2015. b) 动态能垒（kinetic barrier）：室温下，具有较低互变能垒的立体异构体，由于可以迅速互相转化，其在平衡状态下都是以混合物的形式存在。若要有效分离得到单一的同分异构体，它们的动态能垒一般需要至少23 kcal/mol，此时一对异构体之间互相转化的t_1/2约为33天，两个单一的同分异构体才可能相对稳定的存在。当然，异构体的平衡周期不仅取决于动态能垒，还与环境的物理条件（温度、溶剂）有关。