QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X

chem药物研发2021-04-305.4W+

立体选择性在有机合成反应中至关重要。提到影响产物立体构型的因素，日常考虑比较多的有电性因素，位阻因素，超共轭因素等等。本章节我们会分享一种在立体构型生成过程中起着重要作用，在早期被化学家们称为“神秘因素”——Factor X。

想知道Factor X的真面目？快跟上我们的节奏，一起揭晓答案！

降冰片烯环氧化的立体选择

我们从一个实例出发：

大家都知道降冰片烯的环氧化反应会高选择性地得到exo产物，如图1所示。

QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X 第1张

图1：降冰片烯的环氧化反应

我们根据Prilezhaev Reaction的反应机理进行QM计算模型构建：以降冰片烯为反应底物，过氧乙酸分别从上/下两面进攻，模拟过氧乙酸-O与双键两端C2、C3原子O-C键的形成。以图2中从下面进攻生成endo产物为例，定义O-C之间的距离，从彼此远离的3.2 Å逐渐接近至进入共价键作用范围的1.9 Å。基于O-C2与O-C3键在形成过程有同步对称效应，后文为了便于观察，我们只对O-C2一面进行讨论。

图2：过氧乙酸与降冰片烯双键环氧化反应的模型构建

（以从下面进攻生成endo产物为例）

活化能计算

通过QM计算可以得知 (图3所示) ，过氧乙酸从上面进攻生成exo产物的活化能ΔE = 22.33 kcal/mol，而通过从下面进攻生成endo产物的活化能ΔE = 26.95 kcal/mol。二者差值为ΔΔE = 4.62 kcal/mol，这表明如果反应在25 ℃进行，基本只能观察到exo产物。

QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X 第3张

QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X 第4张

图3：过氧乙酸从下/上面进攻双键生成endo/exo产物的活化能示意图

那么问题来了！是什么原因导致这4.62kcal/mol的能量差呢？

Factor X的真实面目

我们分别选取O-C键长为3.2 Å， 2.5 Å， 2.0 Å/2.1 Å时的结构，观察反应初始状态、反应进行中、过渡态结构。如图4所示，当过氧乙酸从下面进攻时，随着反应的进行，C1-H与C2-H有互相靠近、形成空间位阻的趋势；从上面进攻，C1-H与C2-H会有一个彼此远离、舒缓空间位阻的趋势。这个现象所体现的，就是我们要分享的本章的主角——扭转张力(torsional strain)，它就是早期被化学家们称之为Factor X，影响产物立体构型的一个重要因素！

从下面进攻生成 endo 构型产物：

QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X 第5张

从上面进攻生成exo 构型产物：

QM魔法小课堂13—影响产物立体构型的神秘因素Factor X 第6张

图4：环氧化进行中C1-H/C2-H扭转变化

扭转张力(torsional strain)是构象分析中的一种术语。我们在课本中学过乙烷在常温下存在交叉式与重叠式两种极限构象，前者较后者内能低而稳定，因而后者极易转变为前者，这种分子内在的转变力称为扭转张力。

同时我们知道，在立体化学中，分子每三个非共线的原子都决定了一个平面，当两个这样的平面相交时，他们之间的角度称为二面角，也叫扭转角。如果二面角角度相对较大，则扭转张力相应较小，二面角角度趋小，则扭转张力会趋大。

对于具有扭船式稳定构象的降冰片烯来说，我们这里主要考虑烯键的C2-H键与邻位C1-H键在反应过程中的作用力。从图4中可以看到，从下面进攻(endo attack)，C1-H与C2-H键的二面角(23.7°)逐渐变小，形成几乎重叠式(3.6°)的过渡态；相比之下，从上面进攻(exoattack)，C1-H与C2-H键的二面角反而逐渐增大，从26.7°扩大到31.9°，形成交叉式的过渡态结构。烯键另一端也同时有类似的扭转张力影响及二面角变化。正是因为重叠式与交叉式相比具有更大的扭转张力，导致endo产物所需活化能比exo产物高出4.62 kcal/mol。