QM魔法小课堂9—利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性

带着这两个问题，我们首先分析一下该反应的进程：碱性条件下，吡唑NH去质子转化为N负离子，之后发生烷基化。

利用第三章学习的静电势图，可以比较吡唑的两个异构体中，NH的酸性强度，判断哪个NH会优先和碱反应形成负离子（图二A和B）。异构体A中的NH静电势（281  kJ/mol）略高于异构体B中的NH静电势（266  kJ/mol），但差异并不显著；而且在这个案例中这点也并无太大意义，因为NH去氢后，负离子在两个氮原子上是离域的，因此负离子状态下，两个N原子上的HOMO  lobe大小也非常接近（图二C）。

现在，有请本章节的主人公——活化能计算（Reaction Energy Profile），隆重登场！

活化能计算的基本概念是通过QM模拟反应成键或断键的过程，寻找反应过渡态，得到反应的活化能值，利用活化能的大小判断反应的难易，并利用活化能差值计算出不同产物的比例。

再来看我们的例子，吡唑化合物1的烷基化反应为典型的S_N2反应，其机理为N负离子逐渐接近卤代烷烃，形成C-N键，同时发生C-X键的断裂。

建立反应模型

以CH₃Br为反应物，我们分别在CH₃Br的C原子与化合物1的N1或N2原子之间模拟C-N键的形成，即定义C-N之间的距离，从彼此无相互作用的远距离3.8 Å，逐渐接近至进入共价键作用范围的1.9 Å，计算这一过程中，系统能量的变化（图三）。

我们发现C-N原子间距离缩短到3.0 Å时，系统能量开始上升，说明反应物分子开始相互作用。键长缩短至2.1 Å左右时，能量达到最高点，反应物分子形成了过渡态络合物。之后C-N之间逐渐形成稳定的共价键，C-Br键断裂，系统能量降低，烷基化反应趋于完毕。

利用反应活化能差预测产物比例 

通过计算，我们发现N1位置发生烷基化反应所需的活化能约为10.77 kcal/mol，N2位置发生反应的活化能约为9.24 kcal/mol（图三）。N1位烷基化所需要的活化能比N2位的要高，说明反应更容易发生在N2位上。

图三. N1（红）、N2(蓝）活化能以及二者的活化能差值

根据两个反应活化能的差值，我们可以进一步利用阿伦尼乌斯公式（图四）定量计算两个产物的比例（具体推导可详见第八章《站在巨人的肩膀上，哈蒙德假说》）。根据图三，N1与N2位烷基化反应的活化能差值为1.53 kcal/mol，代入图四公式后，可以计算得到25℃时，N2位产物与N1位产物的比例约为13:1。

图四. 利用阿伦尼乌斯公式计算产物比例

有些小伙伴们可能觉得数学已经离自己很遥远了，看到这样的公式有点眩晕。

这里我们总结出一个表格（表一），只需代入两个反应的活化能差E，简单对比一下表格的数据，就可以得到两个产物的大概比例了，是不是方便了很多？

当然，影响反应速率的因素分为内因与外因。

内因主要是反应物的性质，以及不同的反应位点和环境，需要不同的活化能。除此之外，外因也是影响反应的重要因素，如温度、溶剂、浓度、压强、催化剂等。

如表一所示，当反应的活化能差值为1.4 kcal/mol时，如果反应温度为25℃，类似室温条件时，两个产物的比例为11 : 1；当提升反应温度到125℃，类似加热条件时，两者的比例则下降为6 : 1。

我们在实践中发现，当活化能差值在1.4 kcal/mol附近时，我们可以根据经验，调节温度、溶剂等外部条件，控制产物的比例，以获取我们的目标产物。如果计算预测的活化能差值在3 kcal/mol以上甚至更高，那原产物比例则高达100 : 1及以上，逆转反应本身的偏好将非常困难，此时就需要调整思路，利用不同的反应机理或者重新规划反应顺序，以获得目标产物。

理论是要通过实践来检验的，那么具体的实验的结果是什么呢？我们在25℃下反应时，发现N2烷基化和N1烷基化两种产物的比例约为10 : 1，和我们计算的结果很接近！

总结一下，通过模拟C-N键的成键过程，我们找到了反应的过渡态，进而得到了反应活化能的差值，计算得到产物的比例，成功预测了吡唑氮烷基化的选择性偏好。

本期结束，大家有没有跃跃欲试，看看这么高大上的理论能不能在自己手里玩转呢？这里也有一个例子供大家课后思考与练习： 

同样是吡唑类化合物3和卤代乙酰胺化合物4的烷基化反应，反应发生的位点会在哪里呢？两个底物中均出现了活泼氢，这些活泼氢会对反应的选择性产生影响吗？

参考文献：